Comment les modèles cellulaires 3D façonneront l’avenir de la découverte des médicaments

La découverte de cibles et le développement de médicaments s’appuient fortement sur des modèles cellulaires et animaux 2D pour déterminer l’efficacité et l’effet toxique des médicaments candidats. Pourtant, 90  % des candidats ne réussissent pas à réussir les essais cliniques de phase III (1). Cela est souvent dû à des complications que les modèles précliniques n’ont pas pu capturer. La mise à niveau de ces modèles peut contourner le risque d’échec clinique et éviter les retards potentiels ou l’arrêt des projets de développement de médicaments. Le remplacement des modèles cellulaires 2D par des modèles 3D auto-organisés constitue une étape vers cet objectif. Cependant, ce n’est pas un processus simple, et il introduit autant de défis que d’avantages supplémentaires.

Drug Target Review discute du passé, du présent et de l’avenir des modèles cellulaires 3D avec Kenneth Pryde, Directeur adjoint des sciences de l’oncologie et de la sécurité chez AstraZeneca, Florian Fuchs , Directeur de la technologie chez HeartBeat.bio, et Shan Dhamija, Vice-président de la stratégie et de l’innovation chez Molecular Devices.

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Dans cette table ronde, des experts de l’industrie discutent de la promesse de la biologie 3D et des organoïdes pour faire progresser la découverte de médicaments. Ils examinent comment surmonter les défis de la biologie 3D et à quoi ressemblera l’avenir de la recherche sur les organoïdes.

Les cultures cellulaires 2D et les modèles animaux sont-ils parfaits pendant le développement de médicaments  ?

Les modèles animaux sont largement utilisés pour les études de biologie humaine et le développement de médicaments. D’un point de vue réglementaire et de la sécurité, il est nécessaire qu’une molécule médicamenteuse fasse l’objet d’essais précliniques chez l’animal avant les essais cliniques de phase 1. Toutefois, ces observations précliniques ne se sont pas toujours traduites par des performances cliniques, en raison d’une évaluation limitée de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique chez l’animal par rapport à l’homme. Le Dr Pryde souligne la nécessité de modèles in vitro  : « D’autres modèles in vitro sont nécessaires pour compléter ces modèles animaux afin de réduire le risque d’attrition et de problèmes de sécurité se manifestant en clinique, que les modèles animaux n’ont pas pu identifier. »

Bien que les modèles cellulaires 2D complètent les études animales et améliorent la précision de l’évaluation préclinique, leurs limitations apparaissent avec des modèles de maladie de plus en plus complexes et la découverte de médicaments ciblés. Les modèles cellulaires 2D traditionnels et les tests correspondants ne reproduisent pas les événements physiologiques, tels que la communication cellule-cellule, les interactions cellule-matrice extracellulaire (MEC) et les contraintes physiques. Selon M. Dhamija, l’accent mis sur les nouvelles technologies est disproportionné  : « Bien que de nouveaux outils permettent une découverte précise et nuancée à une profondeur biologique plus importante, sauf si nous modifions les systèmes modèles, nous ne ferons que mieux pour trouver les mauvaises réponses. »

Comment les modèles cellulaires 3D prévalent-ils sur les modèles cellulaires 2D  ?

L’une des principales raisons pour lesquelles les modèles cellulaires 3D se distinguent est que, contrairement aux modèles cellulaires 2D, ils peuvent mieux représenter l’environnement in vivo, ce qui les rend plus prédictifs des effets potentiels d’un composé. Cela les aide également à mieux réaliser les études de toxicologie, car ils peuvent prédire précliniquement les risques potentiels. De ce point de vue, les modèles cellulaires 3D atténuent les risques associés aux faux négatifs ou aux positifs dans les études sur les animaux.

Étant donné que les modèles animaux sont toujours indispensables dans le développement et les tests de médicaments, les modèles cellulaires 3D peuvent également être utilisés pour évaluer leur pertinence par rapport à la physiologie humaine. Les modèles cellulaires représentant différents tissus animaux peuvent aider à élucider la corrélation entre la dynamique cellulaire animale et humaine affectant les réponses immunogènes et les altérations fonctionnelles. L’association de types de modèles permet d’avoir une vision plus systémique du tissu ou de l’organe étudié tout en minimisant le risque de mauvaise interprétation des données.

Différents types de modèles cellulaires 3D et leurs avantages

Nous pouvons classer les modèles cellulaires 3D en quatre groupes principaux  : sphéroïdes, modèles bioimprimés 3D, organoïdes et « organe sur puce ». Les sphéroïdes se composent d’un groupe de cellules coalescées pour former des sphères. Les modèles bioimprimés 3D sont une étape ci-dessus, car ils introduisent une complexité spatiale ou des matrices extracellulaires en plus des cellules. Les organoïdes sont de minuscules cultures tissulaires tridimensionnelles autoorganisées dérivées de cellules souches. La dernière catégorie est « organe sur puce » qui met en œuvre la microfluidique pour simuler la circulation, les facteurs de stress mécaniques et l’impact des interactions entre les différents tissus.

Exemples de modèles cellulaires 3D en haut à gauche  : sphéroïdes, organoïdes dérivés de patients (ou tumoroïdes), cardiooïdes (organoïdes cardiaques) et organoïdes pulmonaires.

Chaque type de modèle 3D a ses propres avantages et inconvénients. Cependant, les organoïdes sont largement utilisés pour un certain nombre de raisons. Le Dr Fuchs privilégie les organoïdes par rapport à d’autres modèles 3D car « ils ont des capacités intrinsèques pour l’amplification, permettant la modélisation de toutes les étapes de développement dans un tissu ». Cependant, il reconnaît les limitations, telles que l’absence de composant immunogène. Un autre point fort des organoïdes et des sphéroïdes, comme le souligne le Dr Pryde, est leur évolutivité et leur capacité haut débit, car les deux sont réalisables pour les plaques 384à puits. Cela leur permet d’être régulièrement employés dans le criblage de médicaments haut débit pour les études d’efficacité et de toxicologie.

L’un des principaux avantages des organoïdes est leur polyvalence. Il est possible de modifier la conception des organoïdes pour rendre une fonction spécifique grâce à un vaste répertoire d’outils. Les cellules souches pluripotentes sont la principale source dans les études sur les organoïdes, car elles peuvent se différencier directement en cellules spécifiques au tissu. Cela le rend plus pertinent d’un point de vue biologique et le rend plus apte à résumer les types de cellules constitutives et la matrice extracellulaire. En outre, le fait qu’elles puissent être génétiquement modifiées permet d’acquérir des connaissances plus approfondies lors de l’étude des mécanismes de la maladie, de l’action des médicaments, de la résistance aux médicaments et de la toxicologie.

Avenir de la recherche sur les organoïdes

L’émergence d’organoïdes pertinents d’un point de vue biologique et les raffinements technologiques dans les flux de travail des organoïdes créent un espace pour des opportunités de recherche passionnantes. Le Dr Fuchs souligne l’utilisation possible d’embryons synthétiques pour imiter le développement d’embryons, ce qui pourrait permettre une meilleure compréhension du développement humain. Il répond également à la nécessité de passer à une routine de tests précliniques sans animaux, appelant les organismes de réglementation à réajuster leurs critères. « En fait, les modèles animaux peuvent même ne pas être utiles pour tester les agents biologiques, tels que les vaccins pour les anticorps qui sont tellement humanisés qu’ils sont faiblement immunogènes dans les modèles animaux. Donc, il n’est pas logique pour nous d’utiliser des animaux en sachant que nous n’observerons pas l’impact du traitement. »

Le Dr Pryde prévoit que la recherche sur les organoïdes peut contribuer énormément à la médecine personnalisée. « Les modèles 3D créent cette nouvelle voie dans l’espace thérapeutique autour de l’accès au matériel biologique des patients pour identifier la sensibilité ou la résistance potentielle aux médicaments. Les résultats de cette analyse peuvent permettre aux cliniciens de décider si un médicament particulier est bénéfique et adapté pour un patient ou non ».

Selon M. Dhamija, l’apprentissage machine est susceptible de devenir une partie intégrante des modèles 3D, en particulier lors de la réduction des risques liés aux systèmes modèles. « Alors que dans le milieu universitaire, l’objectif est de poursuivre une complexité accrue, l’établissement de protocoles de recherche de modèles 3D robustes est tout aussi important pour l’industrie. Grâce à l’apprentissage machine, de nouveaux modèles peuvent être rendus plus reproductibles, évolutifs et cohérents, ce qui atténue le risque de divergences de données qui entraîneraient des retards importants dans la livraison sur le marché et aux patients. »

Néanmoins, la recherche sur les organoïdes a un long chemin vers la perfection. Bien sûr, l’un des défis est d’avoir accès à de grands échantillons de patients ou de trouver un nombre suffisant de donneurs de cellules souches. Actuellement, le criblage des médicaments et les études de toxicologie ne se traduisent pas en études cliniques en raison de la variabilité des patients. C’est pourquoi l’accès au matériel dérivé du patient doit être élargi pour tenir compte de ces variations dans les contextes précliniques. En outre, pour améliorer la fiabilité des prédictions, les chercheurs peuvent compléter les modèles in vitro par des modèles informatiques, ce qui apporte également une perspective plus holistique à la maladie d’intérêt.

1. Mullard, Asher. « Analyse des taux de succès clinique ». Revues de la nature sur la découverte de médicaments 15,7 ( 2016)  : 447-448.

* fin *

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