Utilisation de PDOS pour prévenir et traiter le cancer chez les patients atteints de PAF et de MAP
Qu’entend-on par FAP et MAP ?
La polypose adénomateuse familiale (PAF) et la polypose associée à MUTYH (PMA) sont des maladies génétiques héréditaires rares qui prédisposent à un risque très élevé de cancer de l’intestin. Les patients développent plusieurs polypes adénomateux. Il s’agit de petites excroissances sur la paroi interne du côlon (gros intestin) et d’autres zones du tractus intestinal.
La FAP et la MAP sont des affections héréditaires qui peuvent conduire à la formation de centaines ou de milliers de polypes colorectaux (image de Guts UK Charity)
Les polypes peuvent acquérir des mutations génétiques qui perturbent le fonctionnement de la machinerie cellulaire normale et les font se développer rapidement, de manière déréglée. Ces polypes sont sur le point de devenir malins.
Progression du cancer colorectal (image de Guts UK Charity)
L’âge moyen de développement des polypes chez les patients atteints de PAF est le milieu de l’adolescence, plusieurs polypes se développant à l’âge de ans35. La PMA peut être moins sévère que la PAF, avec moins de polypes qui se développent et plus tard. Le diagnostic est posé en analysant le code génétique des patients pour rechercher des mutations spécifiques dans l’ADN qui indiquent pourquoi les instructions pour la croissance cellulaire normale ont été altérées.
L’endoscopie est suivie d’un examen endoscopique régulier de la partie supérieure de l’intestin. L’endoscopie implique l’insertion d’un tube long, fin et flexible muni d’une minuscule caméra vidéo à l’extrémité afin que les cliniciens puissent observer de près la paroi de l’intestin lorsque le tube est introduit. Le traitement consiste en une colectomie préventive (prélèvement de tout ou partie du côlon). Une intervention chirurgicale supplémentaire peut être nécessaire si des polypes se forment dans le duodénum (duodénectomie). On en sait très peu sur les causes des polypes duodénaux et sur la manière dont cela diffère de la maladie colorectale dans la PAF et la MAP. La recherche dans ce domaine est une grande priorité, car les coûts économiques et de qualité de vie sont élevés en lien avec les deux maladies.
Le tractus gastro-intestinal (image de l’Université des soins de santé du Missouri)
Le groupe de recherche sur les syndromes tumoraux héréditaires (ITSR) a développé des modèles cellulaires d’organoïdes 3D pour représenter les malignités duodénales chez les patients atteints de PAF et de MAP. Dans le cadre d’un projet conjoint avec Cellesce (qui fait désormais partie de Molecular Devices ) et le Dr Laura Thomas (qui travaille maintenant à l’Université de Swansea ), ces modèles ont été développés pour être utilisés dans un environnement industriel, afin de faciliter la découverte de médicaments.
Les organoïdes sont des structures cellulaires 3D qui sont des versions miniaturisées du tissu dont ils proviennent. Les organoïdes sont utilisés comme modèles représentatifs pour la recherche sur les causes et les effets des maladies et comme plateforme pertinente pour l’homme pour les tests précliniques de traitements potentiels.
Organoïdes d’adénome duodénal dérivés de tissus de biopsie provenant d’un patient atteint de PAF
Projection d’images 3D comprimées d’un organoïde FAP d’adénome duodénal prélevé à l’aide d’un microscope Zeiss 880 LSM par le groupe ITSR. La coloration bleue identifie l’ADN dans les cellules individuelles. La coloration rouge est un marqueur de la cytokératine, une protéine qui se trouve spécifiquement dans la paroi de l’estomac et de l’intestin. Les organoïdes (« mini-intestins ») ont une forme sphéroïdale avec un intérieur creux (équivalent à la lumière de l’intestin).
Traitement médicamenteux
Le traitement idéal pour les patients FAP et MAP serait de corriger ou de neutraliser les effets des instructions erronées chez ces patients. Cela empêcherait ou retarderait au moins la croissance des polypes et donc la progression de la maladie et ne provoquerait aucun effet secondaire indésirable. À ce jour, aucun médicament adapté répondant à ces besoins n’a été découvert.
Des travaux sont en cours dans plusieurs laboratoires pharmaceutiques pour identifier et développer des traitements totalement nouveaux, mais aussi pour étudier l’utilisation de médicaments existants dans le nouveau but de traiter la PAF et la PMA. Comme les médicaments ont déjà été approuvés pour une utilisation clinique, les coûts de développement et le temps nécessaire pour atteindre le patient sont significativement réduits.
Le guselkumab (Tremfya) est un exemple de médicament réutilisé utilisé dans le traitement du psoriasis en plaques. Il agit en bloquant les réponses inflammatoires et immunitaires. Janssen Pharmaceuticals (qui fait partie de Johnson and Johnson) réalise des essais cliniques utilisant ce médicament pour traiter les patients atteints de PAF.
D’autres essais cliniques impliquent de l’icosapent éthyle, utilisé à l’origine pour prévenir les crises cardiaques (GLW Pharma), du sirolimus (Emtora Biosciences), utilisé après des transplantations rénales pour prévenir le rejet du nouveau rein et des médicaments choisis pour l’étude ci-dessous.
Étude pilote sur le traitement médicamenteux
(Samadder NJ, et al Effet de Sulindac et Erlotinib vs placebo sur la néoplasie duodénale dans la polypose adénomateuse familiale : Essai clinique randomisé. JAMA. 2016 22- mars 29 ;315(12) :1266-75. doi : 10.1001/jama.2016.2522. PMID: 27002448 ; PMCID : PMC5003411.)
Sulindac (Merck) : anti-inflammatoire non stéroïdien
Erlotinib (κ Pharma États-Unis) : inhibiteur de la tyrosine kinase qui ralentit la croissance des cellules cancéreuses avec des protéines spécifiques (« EGFR ») à la surface de leurs cellules.
Pour montrer si l’effet de ces médicaments sur les organoïdes 3D reflète la réponse du patient, l’adénome duodénal et les lignées d’organoïdes 3D normales correspondantes seront traités par Sulindac et Erlotinib seuls et en association. En cas de succès, cela démontrera que les adénomes duodénaux 3D et les organoïdes normaux dérivés de patients FAP/MAP sont une plateforme appropriée sur laquelle tester de nouveaux composés et de nouvelles associations médicamenteuses pour les patients atteints de ces affections. Les résultats de ces études peuvent également être pertinents pour le traitement du cancer intestinal sporadique.
Chez Molecular Devices , nous avons élargi l’expansion des lignes d’organoïdes FAP/MAP 3D avec notre service d’expansion d’organoïdes 3D Readyκ . Les organoïdes de qualité contrôlée sont fabriqués à une échelle adaptée au criblage haut débit, en exploitant une technologie exclusive de bioréacteur et de bioprocédé pour produire des organoïdes dérivés de patient (ODP) fiables et prédictifs. Ces grands nombres sont essentiels pour permettre aux organoïdes d’être plus largement utilisés dans la recherche innovante et les criblages haut débit par les laboratoires pharmaceutiques afin de faciliter la découverte et le développement de médicaments. Parlez à un expert pour en savoir plus sur nos organoïdes prêts à l’emploi.
Déclaration:
L’association caritative Bowel Cancer West a soutenu le travail initial pour dériver et mettre en culture des modèles d’organoïdes FAP et MAP 3D. Le développement ultérieur des modèles a été soutenu conjointement par Cellesce et l’Accélérateur de l’innovation clinique par le biais d’Accelerate , un programme partiellement financé par le Fonds européen de développement régional.
Aucun travail sur le projet ITSR pour dériver, mettre en culture, étendre et tester les lignées d’organoïdes FAP et MAP n’aurait pu avoir lieu sans le soutien et le travail acharné du personnel administratif, de recherche et clinique des hôpitaux NHS, de l’Université de Cardiff, du Wales Gene Park , de la Wales Cancer Bio Bank et de Cellesce. Cela n’aurait pas non plus été possible sans le don généreux de tissu de biopsie de patients atteints de PAF et de PAM, pour lesquels nous vous remercions.