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Cardiotoxicité

Tests in vitro prédictifs pour l'évaluation à haut débit de la toxicité cardiaque et de la sécurité des médicaments

Cardiotoxicité : Évaluer les composés toxiques aux premiers stades du processus de découverte de médicaments

« cardiotoxicité », ou toxicité cardiaque, est un terme utilisé pour définir les substances chimiques qui sont toxiques pour le cœur, provoquant des altérations musculaires ou un dysfonctionnement de l’électrophysiologie cardiaque.

L’évaluation de la cardiotoxicité est importante aux premiers stades de la découverte de médicaments afin de ne pas développer des composés potentiellement toxiques. Ceci est essentiel pour réduire les inefficacités et les coûts élevés associés aux composés qui échouent lors de l’évaluation de la sécurité cardiaque.

Les composés cardioactifs sont utilisés dans le traitement clinique de l’insuffisance cardiaque, de l’arythmie et d’autres maladies cardiaques. La toxicité cardiaque peut provoquer des arythmies ou une insuffisance cardiaque. Par conséquent, il existe un besoin croissant de tests de cardiotoxicité in vitro hautement prédictifs qui utilisent des modèles cellulaires pertinents d’un point de vue biologique et qui conviennent au criblage haut débit.

Le mouvement mécanique et les flux de calcium du sphéroïde cardiaque peuvent être observés à partir des piles d’images acquises de façon séquentielle.

Évaluer les effets des composés cardiotoxiques à l’aide de cardiomyocytes humains dérivés d’iPSC

Les cardiomyocytes sont les cellules qui composent les muscles cardiaques et sont responsables de la fonction contractile du cœur. Les cardiomyocytes spécialisés tels que les cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) sont des modèles cellulaires particulièrement intéressants car ils expriment des GPCR et des canaux ioniques qui fournissent des profils d’expression génique ainsi que des caractéristiques phénotypiques tout en démontrant une activité mécanique et électrique spontanée similaire aux cellules cardiaques natives. Les cardiomyocytes dérivés d’iPSC forment une monocouche à battements synchrones qui peut être utilisée pour reproduire de manière fiable les phénotypes cardio-physiologiques associés aux médicaments à l’aide d’un test de fluorescence cinétique rapide qui suit les variations des oscillations calciques intracellulaires.

Initiative CiPA – Comprehensive in vitro Proarrhythmia Assay

En collaboration avec Eurofins, nous discutons de l’évaluation de la cardiotoxicité potentielle des composés avec l’initiative CiPA, le nouveau paradigme de test de sécurité cardiaque qui comprend des tests in vitro utilisant des CM dérivés d’iPSC humaines.

Initiative CiPA – Test in vitro complet pour la pro-arythmie

Les cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes humaines (hiPSC-CM) peuvent être utilisés pour identifier et évaluer les effets de composés potentiellement cardiotoxiques. La FDA a parrainé une initiative visant à évaluer les composés de cette catégorie, appelée initiative CiPA (Comprehensive in vitro Proarrhythmia Assay). Il existe 28 composés qui ont divers effets sur les cardiomyocytes et qui peuvent être toxiques. L’objectif de cette initiative est de déterminer des tests prédictifs plus tôt dans le processus de découverte de médicaments afin d’éviter les échecs, que ce soit à un stade avancé du développement ou même après la mise sur le marché. Plusieurs composés figurant sur la liste CiPA ont été retirés du marché en raison de leur toxicité cardiaque. Il est possible d’identifier la toxicité de ces composés en utilisant à la fois la mesure du flux de calcium et l’imagerie haut contenu. Le développement de tests in vitro hautement prédictifs adaptés au criblage haut débit est essentiel pour réduire l’inefficacité et les coûts élevés associés à l’échec des composés à sécurité cardiaque.

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Solution de criblage cinétique haut débit pour la toxicologie et l’identification des chefs de file

Le système de criblage cellulaire à haut débit FLIPR® Penta est un système de criblage cellulaire à haut débit cinétique en temps réel, flexible et fiable, permettant d’identifier un début de pistes contre les récepteurs des GPCR et des canaux ioniques. Il est conçu pour recueillir les signaux de tous les puits en même temps. Le système peut également suivre les variations du flux de Ca2+ intracellulaire (oscillations calciques) associées aux contractions des cardiomyocytes à l’aide du kit EarlyTox Cardiotoxicity. Les tests utilisent des cardiomyocytes dérivés d’iPSC chargées avec un colorant sensible au calcium et permettent de surveiller l’impact du composé sur le calcium oscillant dans les cellules pendant qu’elles battent.

Le logiciel ScreenWorks® Peak Pro permet d’analyser les réponses des cellules aux oscillations calciques à plusieurs pics, en particulier le rythme des battements des cardiomyocytes, ainsi que les caractéristiques temporelles des pics, notamment la montée, la descente et l’amplitude. Ces caractéristiques sont importantes pour mieux comprendre la fonction des cardiomyocytes in vitro et l’impact des composés toxiques qui induisent des anomalies cardiaques telles que l’inhibition des canaux potassiques hERG. Ainsi, vous pouvez échouer ou surveiller davantage des composés spécifiques plus tôt, et davantage prioriser les pistes les plus prometteuses et les plus sûres pour passer aux études précliniques.

Les oscillations calciques spontanées acquises avec le kit de test FLIPR Calcium et le système FLIPR à partir de cardiomyocytes dérivés d’iPSC ou de sphéroïdes cardiaques 3D peuvent être associées aux données de cytotoxicité et d’intégrité mitochondriale du système confocal ImageXpress pour une analyse phénotypique complète et un profilage de la bioactivité des composés pharmaceutiques et environnementaux.

Sphéroïdes neuronaux et cardiomyocytes dérivés d’iPSC

Le système FLIPR Penta vous permet de mesurer et d’analyser les pics des cellules dérivées de cellules souches pluripotentes induites (hiPSC), différenciées en cardiomyocytes et neurones, jusqu’à 100 fois par seconde et recueille rapidement les événements semblables à la post-dépolarisation précoce (événements semblables à la PDP), la fibrillation et les battements irréguliers.

 

Applications pour la caractérisation des composés cardiotoxiques avec des cardiomyocytes dérivés de cellules souches

Les méthodes classiques de caractérisation des composés cardiotoxiques sont fastidieuses et lentes. La méthode patch clamp manuelle et l’électrophysiologie automatisée sont limitées à l’analyse de canaux uniques sur des cellules individuelles et présentent des coûts élevés et un faible débit. D’autres méthodes à plus haut débit nécessitent l’exportation des données vers un logiciel supplémentaire, souvent complexe, pour l’analyse ou une analyse manuelle des données qui prend beaucoup de temps.

Les applications ci-dessous démontrent comment le logiciel ScreenWorks Peak Pro fonctionnant sur le système FLIPR avec le kit EarlyTox Cardiotoxicity permet de caractériser rapidement et facilement les composés cardiotoxiques avec des cardiomyocytes dérivés de cellules souches. En outre, le système FLIPR peut être utilisé pour analyser les effets neurotoxiques sur les sphéroïdes neuronaux de la même manière que sur les cardiomyocytes dérivés d’iPSC.

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